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    在我國實施保護(hù)化合物的新專利法之前，沈陽化工研究院就建立了專門的新農(nóng)藥創(chuàng)制研究團(tuán)隊。而新農(nóng)藥創(chuàng)制工作，早在60年代就開始了。經(jīng)過持續(xù)不懈的努力，目前已有9個創(chuàng)制品種上市，在業(yè)界產(chǎn)生了一定的影響。但同國外大公司的上市品種相比，銷售額普遍不高，僅有氟嗎啉、烯肟菌胺、四氯蟲酰胺和乙唑螨腈的銷售額達(dá)到了1,000萬美元。尚沒有國際影響力的創(chuàng)制品種。

    筆者的導(dǎo)師王大翔和柏再蘇二位先生，曾在1998年著文，認(rèn)為“以已有的農(nóng)藥為先導(dǎo)化合物，再加以創(chuàng)造性的新設(shè)計，創(chuàng)造出高生物活性的新農(nóng)藥，是一條很有實效的途徑”。上述途徑，也可以稱為“模仿式創(chuàng)新”、“跟隨式創(chuàng)新”或“me-too”。筆者所在團(tuán)隊采用此策略，發(fā)現(xiàn)了四氯蟲酰胺和乙唑螨腈。兩個品種在2017年的總銷售額超過了1億元人民幣，取得了較好的經(jīng)濟(jì)效益。

    20年過去了，中國農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展迅速，但與國外公司相比差距仍然很大。以筆者比較熟悉的前羅門哈斯公司為例，其合成實驗室通風(fēng)良好、四季恒溫，實驗臺上有氮氣、水蒸氣、自來水、真空管道；化合物送樣兩周之內(nèi)就可以在溫室開展生物活性測試，并可以進(jìn)行作用機(jī)制研究，在全球不同氣候條件地區(qū)建立了多個田間試驗基地；可以進(jìn)行化合物的植物代謝、動物代謝研究；具有既懂化學(xué)、又懂法律的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)專家；具有全球市場登記、開發(fā)、銷售的團(tuán)隊等。筆者所在的沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，可算是中國新農(nóng)藥創(chuàng)制各專業(yè)配套比較齊全的研究機(jī)構(gòu)。但與20年前的羅門哈斯公司相比，在研究手段、研究水平、管理水平、創(chuàng)新文化等方面，差距還是巨大的。到目前為止，乃至未來的10年，王大翔和柏再蘇二位先生的建議仍是符合實際的。中國的新農(nóng)藥創(chuàng)制工作，應(yīng)腳踏實地，潛心研究，逐步實現(xiàn)從me-too到me-better的跨越。

    所謂me-too，一般包含兩個含義：一是指研究方法，其基本思路是以文獻(xiàn)報道的高生物活性化合物為基礎(chǔ)，進(jìn)行類似物合成，以發(fā)現(xiàn)更優(yōu)的新農(nóng)藥；二是指通過me-too研究方法得到的不足夠好的產(chǎn)品，即競爭力不強(qiáng)的產(chǎn)品（或可以年銷售額不超過200萬美元為標(biāo)準(zhǔn)）。me-better一般指通過me-too研究方法得到的比較好的、競爭力強(qiáng)的產(chǎn)品（或可以年銷售額高于1,000萬美元為標(biāo)準(zhǔn)）。

    通過跟蹤專利文獻(xiàn)和分析上市產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)me-too也是國際領(lǐng)先農(nóng)藥公司的重要研究方法。現(xiàn)以茚蟲威、氯蟲苯甲酰胺、氟唑菌苯胺、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑環(huán)菌胺和氟唑菌酰胺為例進(jìn)行簡要分析。

    杜邦公司的Lham研究組，經(jīng)過系列的、深入的me-too研究，發(fā)現(xiàn)了茚蟲威。其蓄積毒性遠(yuǎn)低于羅門哈斯公司前期報道的化合物RH-3421。茚蟲威最終被開發(fā)成me-better產(chǎn)品（2015年銷售額2億美元）。

    Lham博士本人多次提到，其雙酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化是在日本農(nóng)藥公司氟苯蟲酰胺（即氟蟲雙酰胺）結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。通過文獻(xiàn)分析，筆者認(rèn)為Lham研究組早期發(fā)現(xiàn)的化合物DP-12應(yīng)屬于me-too化合物或me-worse化合物。經(jīng)過堅持不懈的先導(dǎo)優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)了me-better產(chǎn)品氯蟲苯甲酰胺（2015年銷售額14億美元，平均年銷售額8億美元）。

    琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑持效期長、傳導(dǎo)性好，是近幾年發(fā)展迅速的殺菌劑類型。表1對部分品種的研發(fā)公司、結(jié)構(gòu)式、專利申請情況進(jìn)行介紹。

    研究上述品種的專利申請、公開時間、結(jié)構(gòu)的演變情況等，可知許多公司采取了me-too方法。拜耳公司氟唑菌苯胺的發(fā)現(xiàn)，可能同時借鑒了住友公司的呋吡菌胺和三井公司的吡噻菌胺；先正達(dá)氟唑環(huán)菌胺的結(jié)構(gòu)中，仍可看到三井公司吡噻菌胺的影子；而巴斯夫公司2006年發(fā)現(xiàn)的氟唑菌酰胺，其結(jié)構(gòu)與拜耳公司2003年發(fā)現(xiàn)的聯(lián)苯吡菌胺極其相似。

    中國的農(nóng)藥合成工藝研究，經(jīng)過60年的積累，在補(bǔ)上“三廢”處理技術(shù)的短板后，目前已處于一流水平；進(jìn)一步提高全球農(nóng)藥市場的登記、銷售以及知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)布局等方面的能力，會很快進(jìn)入到一流水平。我國新農(nóng)藥創(chuàng)制已基本掌握了me-too方法。同領(lǐng)先公司相比，在此方面欠缺的是me-too研究的深度和廣度。在創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展政策的支持下，研究人員耐心的創(chuàng)新研究，在未來10年內(nèi)，將會有更多me-better產(chǎn)品上市。隨著作用機(jī)制、動物代謝、植物代謝等研究平臺的完善，在未來20年內(nèi)，將會研發(fā)出全新作用機(jī)制、銷售額超過1億美元的新農(nóng)藥。