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| 吡噻菌胺在SDHI類殺菌劑中增長最快,今年或將在我國首登 |
| 來源：好農資招商網 2017-4-13 10:37:00 |
| 琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑經過近半個世紀慢熱型的培育之后，終于迎來了爆發式增長的黃金時期，近幾年的增速走在全球前列，引發強烈關注。目前已有20余個產品上市或即將上市。 在2015—2020年28個專利過期品種中，吡噻菌胺是唯一一個SDHI類殺菌劑。而其他一些重量級的該類產品都將在2020年之后才能專利屆滿。 從銷售額來看，吡噻菌胺在SDHI類殺菌劑中排名第八，但其近幾年增長迅速，2009—2014年復合年增長率高達58.5%，在該類產品中拔得頭籌。 在吡噻菌胺正式上市之前，杜邦便與三井化學簽署了合作協議，共同開發其市場；后來，先正達又從杜邦獲得的授權中分得一杯羹；日本曹達也積極投身到吡噻菌胺的市場開發中。儼然，吡噻菌胺已成為跨公司、跨國家的國際型產品。在多家公司“相中”吡噻菌胺時，其未來增長應該不可小覷。 吡噻菌胺英文通用名：penthiopyrad；化學名稱：(RS)-N-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；分子式：C16H20F3N3OS；相對分子質量：359.4；CAS登錄號：[183675-82-3]；開發代號：MTF-753（日本三井化學）。主要商品名為：單劑，Affet、Aphet、Gaia、Fontelis、Kabina ST、Intellis、Velista、Vertisan；復配產品，Cielex（＋環丙唑醇）、Mytemin（＋啶蟲脒）、Treoris（＋百菌清）、Intellis Plus（＋百菌清）、Refinzer（＋啶氧菌酯）等。其化學結構式如圖1。
應用領域廣泛，殺菌作用豐富 吡噻菌胺是日本三井化學株式會社發現、由三井化學和杜邦等共同開發的吡唑酰胺類殺菌劑，是琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑中、繼萎銹靈之后上市的第10個產品。 與其他SDHI類殺菌劑一樣，吡噻菌胺亦為病原菌線粒體呼吸作用抑制劑，它通過干擾呼吸電子傳遞鏈上復合體Ⅱ來抑制線粒體的功能，阻止其產生能量，抑制病原菌生長，最終導致其死亡。復合體Ⅱ即為琥珀酸脫氫酶或琥珀酸泛醌還原酶，SDHI類殺菌劑也因此作用機理而得名。 呼吸鏈或稱電子傳遞鏈，是由4個酶復合體，即復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組成的質子或電子傳遞體，是需氧生物獲取和儲存能量的關鍵。理論上，抑制任何一個復合體的活性都將導致生物體不能正常合成能量，進而衰竭死亡。目前全球第一大殺菌劑甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是抑制病原菌呼吸作用復合體Ⅲ，該類殺菌劑與SDHI類殺菌劑因作用位點不同而無交互抗性，所以兩類殺菌劑常常復配使用，以延緩抗性的產生，并擴大了防治譜。 吡噻菌胺具有滲透和內吸性，可以提供預防和治療作用。與早期開發的酰胺類殺菌劑不同，吡噻菌胺殺菌譜廣，可用于油菜、谷物、蔬菜、果樹、堅果樹、觀賞植物、馬鈴薯、向日葵、草坪和其他大田作物上，防治由鏈格孢屬（Alternaria spp.）、殼二孢屬（Ascochyta spp.）、葡萄孢屬（Botrytis spp.）、白粉菌屬（Erysiphe spp.）、絲核菌屬（Rhizoctonia spp.）、核盤菌屬（Sclerotinia spp.）、殼針孢屬（Septoria spp.）、單囊絲殼屬（Sphaerotheca spp.）和黑星菌屬（Venturia spp.）等病原菌引起的病害。如銹病、菌核病、灰霉病（Botrytis spp.）、白粉�。≒odosphaera leucotricha）、莖腐病、褐斑�。≧hizoctonia solani），果樹黑星�。╒enturia inaequalis）、斑點落葉病，草坪炭疽�。–olletotrichum graminicola）、幣斑�。⊿clerotinia homoeocarpa）等。 研究表明，吡噻菌胺不僅對銹病、菌核病具有優異活性，而且對灰霉病、白粉病和蘋果黑星病防效也很好。日本和法國的大田試驗表明，葉面施用吡噻菌胺可以很好地防治蘋果黑星�。ㄋ幮c醚菌酯相當，優于代森錳鋅）、蘋果白粉病（藥效與己唑醇相當，略遜于醚菌酯）、黃瓜灰霉�。ㄋ幮c異菌脲相當）和黃瓜白粉�。ㄋ幮炗谒姆堰颍� 吡噻菌胺有效成分用量100～200 g/hm2；莖葉或種子處理等。 國際殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）將吡噻菌胺劃分：7類，C2：復合體Ⅱ，SDHI，吡唑酰胺類。SDHI類殺菌劑抗性發展水平較高，因此，FRAC建議，將SDHI類殺菌劑與其他不同作用機理的殺菌劑復配使用。吡噻菌胺的配伍產品主要包括：百菌清、啶氧菌酯、環丙唑醇等。 農藥巨頭參與開發，銷售業績顯著攀升 事情的發展總是相關聯的，產品的開發也是如此。在SDHI類殺菌劑中，吡噻菌胺既是對“前任”產品的優化，同時又為后續產品的進一步優化奠定了基石。從歷史的長河來看，每個產品的開發似乎都起到承上啟下的作用。吡噻菌胺既是對滅銹胺、氟酰胺和麥銹靈等SDHI類殺菌劑的優化，同時本身又被優化，并派生出氟唑菌苯胺、吡唑萘菌胺、氟唑環菌胺等優秀產品。 吡噻菌胺是由日本三井化學株式會社于1996年發現的吡唑酰胺類殺菌劑；1998年確認其對果菜類作物的灰霉病和白粉病及果樹的黑星病和赤星病等許多作物的眾多病害有效；2003年，吡噻菌胺由K. Tomiya和Y. Yanase在英國格拉斯哥植保會議上報道；2004年，獲得ISO通用名penthiopyrad；2009年在日本首先上市。除三井化學外，參與吡噻菌胺產品開發的公司還有杜邦、先正達和日本曹達等。 2007年1月，杜邦和三井化學簽署了聯合開發吡噻菌胺的協議。根據協議，三井化學授權杜邦在歐洲、美洲和澳大拉西亞地區銷售吡噻菌胺。杜邦在巴西、法國、印度和美國生產吡噻菌胺。三井化學負責亞洲市場，并生產吡噻菌胺。 目前，吡噻菌胺已成為杜邦重點開發的殺菌劑之一。杜邦預計，其重要殺菌劑啶氧菌酯、吡噻菌胺和氟噻唑吡乙酮的年峰值銷售額將達10.00億美元。其中，吡噻菌胺的年峰值銷售額可達1億～5億美元。 2013年，先正達宣布，公司獲得杜邦授權，準入吡噻菌胺市場。其后，先正達在美國和加拿大上市了吡噻菌胺產品Velista 50 WDG，用于草坪。 吡噻菌胺自2009年上市以來，其銷售額呈現增長態勢。2010年，吡噻菌胺的全球銷售額＜0.10億美元。2012年，其銷售額＜0.30億美元。2014年，吡噻菌胺的全球銷售額為0.50億美元；2009—2014年的復合年增長率高達58.5%。2014年，吡噻菌胺在SDHI類殺菌劑中位居第八，排在啶酰菌胺（3.90億美元）、氟唑菌酰胺（2.85億美元）、聯苯吡菌胺（2.00億美元）、氟唑菌苯胺（1.30億美元）、氟唑環菌胺（0.85億美元）、萎銹靈（0.75億美元）、氟吡菌酰胺（0.60億美元）之后；然而，其近5年58.5%的復合年增長率在該類產品中居于首位，顯示其市場成長性非常好。 產品登記步步為營，開疆拓土擴大市場 吡噻菌胺現已在全球約30個國家登記和上市，其中包括日本、澳大利亞、加拿大、美國、新西蘭、歐盟14個成員國等。吡噻菌胺可用于許多作物，尤其是北美的果樹和蔬菜市場，歐洲的谷物、果樹和蔬菜市場，是吡噻菌胺聚焦的重要市場。 2008年，三井化學的吡噻菌胺在日本獲準登記，用于果樹、蔬菜和觀賞植物上的商品名為Aphet，用于草坪上的商品名為Gaia。2009年在日本上市。 2009年，瑞士LKC管理咨詢公司代表杜邦向英國遞交了吡噻菌胺的登記申請；2010年，宣布登記資料完成；2013年10月，歐盟食品鏈和動物健康常務委員會投票同意吡噻菌胺在歐盟正式登記。并于2014年5月1日列入歐盟農藥登記條例（1107/2009）已登記有效成分名單，登記有效期至2024年4月30日。英國為吡噻菌胺在歐盟登記的文件起草國。 2011年，杜邦關于吡噻菌胺的兩個產品Fontelis和Vertisan在加拿大獲準登記。Fontelis用于梨果、核果、越橘和蔬菜；Vertisan用于油菜、向日葵、豆類植物和馬鈴薯，防治莖腐病、褐斑病、灰霉病和銹病等。 2012年2月29日，三井化學在美國登記了吡噻菌胺原藥（99.5%）；這一天，杜邦在美國登記了吡噻菌胺產品Velista（50%），2014年1月8日，該產品轉給了先正達；2012年2月29日，杜邦還在美國登記了吡噻菌胺與百菌清（8.9%＋22.3%）的復配產品Treoris。 2012年2月29日，杜邦吡噻菌胺產品Fontelis在美國登記，用于果樹、蔬菜、花生和其他特種作物，防治許多真菌病害，如灰霉菌（Botrytis spp.）引起的病害、白粉病、葉斑病和絲核菌（Rhizoctonia spp.）引起的病害等。2012年，杜邦在美國上市了Fontelis。 2012年，澳大利亞批準登記杜邦的吡噻菌胺產品Fontelis，用于果樹和蔬菜。 2012年，日本曹達在日本登記了殺蟲/殺菌劑Mytemin（啶蟲脒＋吡噻菌胺）。 2013年11月15日，三井化學在美國登記了40%吡噻菌胺SC（商品名Kabina ST），種子處理用于甜菜，防治立枯病（Rhizoctonia）。 2013年12月3日，杜邦在美國登記了種子處理劑DPX-LEM17 250FS（23.15%吡噻菌胺FS）。 2013年12月12日，杜邦在美國登記了種子處理劑DPX-LEM17 20SC（20.4%吡噻菌胺SC）。 截至2017年3月31日，美國登記的基于吡噻菌胺的產品有11個。 2013年，杜邦基于吡噻菌胺的3個產品在英國獲準登記。Intellis和Vertisan（兩者均為吡噻菌胺）用于谷物（燕麥、大麥、小麥、黑小麥和黑麥）；復配產品Treoris（吡噻菌胺＋百菌清）用于小麥。2013年，Treoris和Vertisan在英國上市。 2013年，澳大利亞登記了杜邦的吡噻菌胺產品Velista，用于草坪。 2014年，杜邦3個基于吡噻菌胺的產品在英國獲準登記。Cielex（吡噻菌胺＋環丙唑醇）用于小麥；Intellis Plus（吡噻菌胺＋百菌清）用于大麥和小麥；Refinzer（吡噻菌胺＋啶氧菌酯）用于油菜。 2014年，先正達在美國和加拿大草坪市場上市了殺菌劑Velista（50%吡噻菌胺WG）。Velista成為先正達首個SDHI類草坪用殺菌劑。公司指出，這是該市場最廣譜的SDHI類殺菌劑，也是該市場唯一登記防治炭疽病的SDHI類殺菌劑。該產品單獨或桶混使用都能有效防治褐斑病、幣斑病和炭疽病。 截至2017年3月20日，吡噻菌胺已在歐盟14個成員國取得登記，這些國家為：奧地利、捷克、EL、法國、匈牙利、愛爾蘭、意大利、馬耳他、荷蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克和英國。另有2個國家正在登記，它們是：保加利亞、西班牙。 截至2017年3月20日，吡噻菌胺尚未在我國登記。 吡噻菌胺的商品名主要為：Vertisan、Fontelis和Treoris等。這些產品的應用市場有所分工，Vertisan主要用在玉米、小粒谷物、大豆、棉花、加拿大油菜、糖用甜菜、向日葵和蔬菜上，用于防治多種葉面及土壤中的病害；Fontelis應用在苜蓿、花生、果樹、堅果樹、蔬菜和觀賞植物上，防治灰霉病、白粉病、葉斑病及絲核菌等；Treoris應用在大豆、花生、果樹和蔬菜干果上。 吡噻菌胺的主要劑型有：懸浮劑（SC，15%、20%）、水分散粒劑（WG，50%）和種子處理懸浮劑（FS）等。 專利保護雖已到期，資料保護仍然有效 吡噻菌胺已是一個專利過期產品，其在中國、歐洲和美國的化合物專利已經到期。然而，非專利產品公司要加盟吡噻菌胺市場阻力猶存。 歐洲專利：化合物專利（三井化學株式會社；Substituted thiophenederivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same asactive ingredient，取代的噻吩衍生物和含有它們作為活性成分的農業和園藝殺菌劑），EP0737682，1996年4月3日申請專利，2016年4月2日專利到期。 三井化學吡噻菌胺的歐洲專利（EP0737682）獲得了英國補充保護證書（SPC），其保護期至2021年4月2日；該專利獲得的意大利補充保護證書（SPC），保護期至2021年4月3日。 杜邦關于吡噻菌胺與啶氧菌酯復配產品的歐洲專利（EP1796465）也獲得了英國補充保護證書（SPC），保護期至2028年8月1日。 美國專利：化合物專利（三井化學株式會社；Substituted thiophenederivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same asactive ingredient，取代的噻吩衍生物和含有它們作為活性成分的農業和園藝殺菌劑），US5747518，1996年4月3日申請專利，2016年4月3日專利到期。 中國專利：化合物專利（三井化學株式會社；取代的噻吩和含有它們作為活性成分的農業和園藝殺菌劑），CN1061657C，1996年4月11日申請專利，2016年4月10日專利到期。 在限制非專利產品競爭方面，資料保護和專利保護同等重要。在歐盟登記的新有效成分，其資料保護期為10年，從而使得許多產品的資料保護時間滯后于專利保護。所以一些產品的專利保護期滿后，其資料保護仍然有效。2016年4月2日，吡噻菌胺在歐盟的專利到期，但其登記資料保護至2024年4月30日，推遲了8年之久，有力地阻礙了其他公司對該產品的登記。 2012年2月29日，吡噻菌胺在美國獲準登記，其資料保護至2022年2月29日，這相對于2016年4月3日的專利到期時間，推遲了6年。 截至2017年3月，吡噻菌胺尚未在我國登記；而獲得田間試驗許可的也只有日本三井化學AGRO株式會社一家公司。試驗藥劑為20%吡噻菌胺懸浮劑，試驗防治番茄灰霉病、黃瓜白粉病、葡萄灰霉病、蘋果樹斑點落葉病、梨樹黑星病。據悉，吡噻菌胺今年或將在我國首登。一旦吡噻菌胺在我國獲準正式登記，它將獲得6年期的資料保護，相較于2016年4月10日的專利到期日，也晚了7年。 所以，雖然吡噻菌胺的專利保護已經到期，但其資料保護仍在發揮作用，從而為原創公司贏得更多市場機遇。尤其是歐洲市場，更是擁有專利保護、資料保護和補充保護證書三道保護墻。 |
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